Entra in politica a 15 anni nelle file della Giovane Italia, l’organizzazione giovanile del Movimento Sociale Italiano. A vent’anni è stato eletto consigliere comunale nella sua città di origine, Militello in Val di Catania, e successivamente nei Comuni di Gravina di Catania (1980) e Castel di Iudica (1983), dove ha ricoperto anche la carica di vicesindaco in una coalizione di centro-destra.
A trentadue anni è stato eletto segretario provinciale del MSI a Catania. Ha poi rivestito il ruolo di Consigliere provinciale di Catania dal 1990 fino al 1993.
Nel 1994 si candida alla presidenza della Provincia di Catania con la sola lista del Movimento Sociale Italiano: al primo turno raccoglie il 32,6% dei voti e, dopo una campagna elettorale conclusa in «un indecoroso scambio di insulti e accuse sfociato in querele e sfide plateali», al ballottaggio del 13 febbraio supera nettamente Stelio Mangiameli, con il 66,35% dei voti, in un turno elettorale contraddistinto da una scarsissima affluenza (appena 39%) e oltre il 16% di schede nulle o bianche.
Musumeci amministrerà la provincia nonostante la maggioranza consiliare di centrosinistra e nel 1998 verrà poi riconfermato presidente al primo turno, con più di 310 000 preferenze, sostenuto da una coalizione di centrodestra. Assieme al sindaco di centro-sinistra Enzo Bianco, è considerato uno dei protagonisti della cosiddetta “Primavera di Catania“. Rimane in carica fino alla scadenza del secondo mandato, nel maggio 2003.
Nel 1995 confluisce in Alleanza Nazionale, diventando coordinatore regionale per la Sicilia dal 2002 al 2004. In seguito a reiterate minacce mafiose, ha vissuto sotto scorta della polizia per diversi anni. In un sondaggio del luglio 2010, condotto da Crespi, è risultato tra i primi otto politici più apprezzati in Sicilia.
Alle elezioni europee del 1994 viene eletto europarlamentare, nella circoscrizione Italia meridionale, tra le fila di Alleanza Nazionale con circa 43000 preferenze. Viene rieletto poi alle successive elezioni del 1999 (con 78000 preferenze)e del 2004 (con 116000 preferenze), in quest’ultima tornata risulta peraltro l’eurodeputato di AN più votato dopo Fini, Alemanno e Gasparri, nonché il primo in Sicilia. Al Parlamento europeo ha fatto parte delle commissioni Pesca e Agricoltura e della Commissione per l’ingresso della Turchia nell’Unione europea. Termina il suo mandato di eurodeputato nel 2009.
Nel settembre 2005 – in polemica con Gianfranco Fini – abbandona Alleanza Nazionale e fonda “Alleanza Siciliana”, movimento autonomista di destra a carattere regionale. Alle elezioni regionali del 2006, Musumeci rinuncia a entrare in coalizione a sostegno del presidente Totò Cuffaro e si candida a presidente della Regione Siciliana, a capo del movimento “Alleanza Siciliana”. Ottiene il 5,3%, contro il 53,1% dell’esponente del centro-destra Cuffaro e il 41,6% della candidata per il centro-sinistra Rita Borsellino.
Alle elezioni amministrative del 2008 a Catania, Musumeci si candida a sindaco, sostenuto dalla lista civica che porta il suo stesso nome. Ottiene oltre il 25% dei voti, superando in preferenze il candidato del centro-sinistra Giovanni Burtone, e arrivando a sfiorare il ballottaggio col candidato sindaco sostenuto dal centro-destra Raffaele Stancanelli che viene eletto al primo turno. Musumeci risulta essere comunque il consigliere comunale più votato della città, con oltre 4000 preferenze, seguito dal senatore Enzo Bianco dello schieramento di centro-sinistra.
Il movimento Alleanza Siciliana nel 2008 confluisce in La Destra e il 6 dicembre Musumeci viene eletto vicesegretario nazionale dal Comitato centrale del partito, carica alla quale rinuncia l’anno successivo.
Ha insegnato all’Istituto superiore di giornalismo di Acireale ed è tra i fondatori dell’ISSPE (Istituto Siciliano di Studi Politici ed Economici) di Palermo. È autore di alcuni saggi storici sulla Sicilia del Novecento.
Il 15 aprile 2011 il Consiglio dei ministri nomina Musumeci nuovo sottosegretario di Stato al Ministero del lavoro e delle politiche sociali, in rappresentanza de La Destra. La cerimonia di giuramento si svolge il 19 aprile a Palazzo Chigi. Resta sottosegretario fino alle dimissioni del governo Berlusconi IV, avvenute nel novembre successivo.
Il 22 agosto 2012 Musumeci annuncia, su proposta del leader di Grande Sud Gianfranco Micciché, la sua candidatura a Presidente della Regione Siciliana sostenuto anche dalla Lista Musumeci, I Popolari di Italia Domani, Fareitalia e Alleanza di Centro. Due giorni dopo riceverà anche il supporto de Il Popolo della Libertà, diventando il candidato ufficiale del centro-destra, dunque il 30 agosto esce dalla coalizione e si candida a Presidente della Regione Siciliana.
Il 29 ottobre 2012, ottenendo il 25,7% dei consensi, viene sconfitto dal rappresentante del centro-sinistra Rosario Crocetta che prende il 30,5%. Risulta comunque eletto deputato all’Assemblea regionale siciliana in quanto candidato presidente non eletto che ha ottenuto più voti. Il 23 maggio 2013 viene eletto all’unanimità presidente della Commissione regionale antimafia dell’ARS, e aderisce al gruppo parlamentare Lista Musumeci.
Lasciato il movimento di Storace, nel 2015 Musumeci è tra i fondatori del movimento civico siciliano “#Diventerà bellissima“, così denominato per richiamare una frase di Paolo Borsellino rivolta alla Sicilia e di cui è il leader. Nel febbraio 2017 il suo movimento lo propone candidato alle primarie del centro-destra per la presidenza della Regione Siciliana, decise da tutte le forze politiche dello schieramento, poi annullate.
Ecco gli eletti all’Assemblea dell’Ars
I deputati regionali eletti nei partiti a sostegno del nuovo governatore Nello Musumeci sono 36 sui 70 che andranno a popolare Sala d’Ercole. Ecco gli eletti che comporranno l’Assemblea Regionale:
| AGRIGENTO | CALTANISSETTA | CATANIA |
| Listino del presidente Giovanni Di Mauro Movimento 5 stelle Partito democratico Popolari e autonomisti Udc Forza Italia |
Listino del presidente
Giusy Savarino Movimento 5 stelle Forza Italia |
Movimento 5 stelle
Angela Foti Partito democratico Luca Sammartino Sicilia futura Nicola D’Agostino Forza Italia Noi con Salvini – Fratelli d’Italia Diventerà bellissima Popolari e autonomisti Udc |
| ENNA | MESSINA | PALERMO |
| Movimento 5 stelle Elena Pagana Partito democratico |
Listino del presidente Bernardette Grasso Elvira Amata Movimento 5 stelle Partito democratico Forza Italia Diventerà bellissima Noi con Salvini – Fratelli d’Italia Udc |
Listino del presidente Gianfranco Micciché Movimento 5 stelle Cento passi per la Sicilia Partito democratico Sicilia futura Forza Italia Popolari e autonomisti Udc Noi con Salvini – Fratelli d’Italia Diventerà bellissima |
| RAGUSA | SIRACUSA | TRAPANI |
| Forza Italia Orazio Ragusa Diventerà bellissima Movimento 5 stelle Partito democratico |
Movimento 5 stelle Stefano Zito Giorgio Pasqua Partito democratico Forza Italia Popolari e autonomisti |
Listino Mimmo Turano Movimento 5 stelle Partito democratico Forza Italia Udc |